人工智能揭示細(xì)胞內(nèi)部隱藏的設(shè)計(jì)規(guī)則

Henry R. Kilgore et al./Science

現(xiàn)在，一種新的深度學(xué)習(xí)模型能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)是如何自行分類的。該模型揭示了塑造生物組織的隱藏分子密碼層，這增加了我們對(duì)生命理解的復(fù)雜程度，為藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)提供了一個(gè)強(qiáng)有力的生物技術(shù)工具。

生物學(xué)領(lǐng)域以前的人工智能系統(tǒng)，例如獲得諾貝爾獎(jiǎng)的AlphaFold，側(cè)重于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。但這個(gè)被稱為ProtGPS的新系統(tǒng)，讓科學(xué)家不僅能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)是如何構(gòu)建的，還能預(yù)測(cè)它在細(xì)胞內(nèi)的位置（https://spectrum.ieee.org/ai-hallucinates-novel-proteins）。它還使科學(xué)家能夠改造具有特定分布的蛋白質(zhì)，像外科手術(shù)般精準(zhǔn)地將它們導(dǎo)向細(xì)胞內(nèi)的特定位置。

“了解蛋白質(zhì)的去向與了解它如何折疊是完全互補(bǔ)的，”馬薩諸塞州劍橋市懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的化學(xué)生物學(xué)家Henry Kilgore說(shuō)道，他是這項(xiàng)研究的共同負(fù)責(zé)人。這些特性共同塑造了蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的功能及其相互作用。他說(shuō)，這些見(jiàn)解——以及使之成為可能的機(jī)器學(xué)習(xí)工具——“將對(duì)藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目產(chǎn)生重大影響”。

Kilgore及其同事在2月6日發(fā)表于《科學(xué)》雜志的一篇論文中介紹了這個(gè)新工具（http://doi.org/10.1126/science.adq2634）。

將蛋白質(zhì)置于細(xì)胞圖譜之上

在過(guò)去幾年里，像AlphaFold這樣的人工智能工具通過(guò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)形狀給結(jié)構(gòu)生物學(xué)帶來(lái)了革命性的變化——這很像宜家家具附帶的說(shuō)明書(shū)，展示如何組裝椅子或床。但事實(shí)證明，僅知道蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并不足以理解其功能。ProtGPS通過(guò)確定每個(gè)“家具”（分子部件）在細(xì)胞開(kāi)放式內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的所屬位置，填補(bǔ)了這一缺失的部分。

一些蛋白質(zhì)有明確的目的地。幾十年來(lái)，研究人員已經(jīng)知道，前往細(xì)胞核或線粒體（被膜包圍、與細(xì)胞其他部分隔開(kāi)的結(jié)構(gòu)）等地的蛋白質(zhì)帶有短的信號(hào)標(biāo)簽來(lái)引導(dǎo)它們。

但細(xì)胞的大部分是開(kāi)放環(huán)境，在其中蛋白質(zhì)依靠更微妙的線索將自身分類為所謂的生物分子凝聚體——?jiǎng)討B(tài)的、類似液體的簇，有助于調(diào)節(jié)基因活性、應(yīng)對(duì)細(xì)胞應(yīng)激并與疾病相關(guān)（https://www.nature.com/articles/d41586-018-03070-2）。就像舒適的扶手椅可能自然地適合放在閱讀角一樣，蛋白質(zhì)遵循內(nèi)在的分子定位規(guī)則，這些規(guī)則引導(dǎo)它們進(jìn)入適合特定功能的特殊凝聚體。

ProtGPS現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始解碼這些規(guī)則，揭示形成所有蛋白質(zhì)骨架的氨基酸序列中的隱藏特征——內(nèi)在的分類線索，這些線索決定了一個(gè)蛋白質(zhì)是否會(huì)在細(xì)胞內(nèi)不同凝聚體中定位以及定位在哪里。

“我們的模型正在學(xué)習(xí)這些定位特征，”該研究的共同作者、麻省理工學(xué)院的機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家Itamar Chinn說(shuō)道，“而且我們可以利用這些特征制造出具有我們想要的定位的新蛋白質(zhì)。”

教人工智能識(shí)別蛋白質(zhì)的語(yǔ)言

ProtGPS是一種所謂的蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型。它的工作原理很像大型語(yǔ)言模型（LLMs），如OpenAI的ChatGPT或Anthropic的Claude，基于習(xí)得的模式預(yù)測(cè)序列。但ProtGPS分析的不是文本或語(yǔ)音，而是將蛋白質(zhì)（表示為字母串，每個(gè)字母對(duì)應(yīng)20種氨基酸構(gòu)建單元中的一種，例如L代表亮氨酸，S代表絲氨酸，等等）作為分析對(duì)象。

Kilgore，Chinn及其同事使用一個(gè)名為ESM（進(jìn)化尺度建模）的深度學(xué)習(xí)框架構(gòu)建了這個(gè)模型，該框架最初由Meta開(kāi)發(fā)，用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和特性（https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade2574）。

進(jìn)化尺度建模（Evolutionary Scale Modeling）的縮寫(xiě)為ESM，它和AlphaFold一樣，也能從蛋白質(zhì)序列中提取有意義的模式。但是，Meta公司的這個(gè)模型不像AlphaFold那樣利用物理學(xué)來(lái)預(yù)測(cè)精確的原子級(jí)結(jié)構(gòu)，而是依靠基于序列的學(xué)習(xí)，無(wú)需復(fù)雜的三維計(jì)算，這使其在分析大型數(shù)據(jù)集時(shí)速度更快、可擴(kuò)展性更強(qiáng)。（上個(gè)月發(fā)布了功能改進(jìn)后的ESM升級(jí)版：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads0018。）

Kilgore和Chinn的團(tuán)隊(duì)利用ESM的架構(gòu)來(lái)解碼氨基酸序列中隱藏的信號(hào)。研究人員對(duì)該工具進(jìn)行了調(diào)整和優(yōu)化，使其既能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的組裝位置，又能設(shè)計(jì)新型蛋白質(zhì)——這些蛋白質(zhì)在自然界中不存在，但可以被改造成具有精確的凝聚體靶向特性。

于是，ProtGPS誕生了。研究人員用將近5000種已知定位于12個(gè)不同凝聚體區(qū)室之一的人類蛋白質(zhì)對(duì)該模型進(jìn)行訓(xùn)練。然后，他們?cè)谝粋€(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集中對(duì)ProtGPS進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它能準(zhǔn)確地將蛋白質(zhì)定位到細(xì)胞中的正確位置。

一個(gè)難以捉摸的分隔代碼

某些物理和化學(xué)特性，如蛋白質(zhì)的電荷和疏水性，似乎對(duì)蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的最終定位起作用。但是，就像機(jī)器學(xué)習(xí)模型中常見(jiàn)的情況一樣，ProtGPS預(yù)測(cè)背后的確切推理——進(jìn)而延伸到選擇性分布背后的生物學(xué)原理——在很大程度上仍然是個(gè)謎。

這并不是說(shuō)研究人員沒(méi)有試圖去剖析它。他們仔細(xì)研究了模型的預(yù)測(cè)結(jié)果，尋找可能解釋其分類規(guī)則的明確序列模式或生化特性。“并沒(méi)有什么明顯的東西浮現(xiàn)出來(lái)，”該研究的共同作者、麻省理工學(xué)院的計(jì)算生物學(xué)家Peter Mikhael說(shuō)道。

這種黑箱（不透明性）是人工智能領(lǐng)域一個(gè)常見(jiàn)的挑戰(zhàn)。語(yǔ)言模型就其本質(zhì)而言，擅長(zhǎng)整合許多不同特征和上下文信號(hào)的作用，從而能夠發(fā)現(xiàn)人類一時(shí)難以察覺(jué)的模式。“所以，ProtGPS能夠提取出就連經(jīng)驗(yàn)豐富的生物學(xué)家都難以定義的定位線索，這并不那么令人驚訝，”曾在麻省理工學(xué)院工作、參與開(kāi)發(fā)該模型的機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家Ilan Mitnikov說(shuō)道。

“如果規(guī)則很簡(jiǎn)單，人們?cè)缇团靼琢耍盡itnikov說(shuō)。

蛋白質(zhì)工程，疾病預(yù)測(cè)

即便尚未完全理解是什么因素決定蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的去向，研究人員已表明ProtGPS可用于創(chuàng)建具有精心調(diào)整定位特性的蛋白質(zhì)。該工具還被證明能夠預(yù)測(cè)與疾病相關(guān)的突變可能如何破壞蛋白質(zhì)的區(qū)室化，從而有助于揭示癌癥和發(fā)育障礙等病癥背后的分子機(jī)制。

據(jù)首席科學(xué)官I(mǎi)saac Klein稱，Dewpoint Therapeutics（一家由該研究的作者之一、Whitehead生物學(xué)家Richard Young共同創(chuàng)立的生物技術(shù)公司）現(xiàn)在計(jì)劃將ProtGPS納入其藥物研發(fā)工作中，他稱該工具為識(shí)別藥物靶點(diǎn)和設(shè)計(jì)新療法的“變革者”。（ Young、Kilgore以及同樣協(xié)助領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)家Regina Barzilay都在Dewpoint擔(dān)任顧問(wèn)或咨詢角色。）

其他科學(xué)家也看到了該工具的潛力，其中包括劍橋大學(xué)的生物物理學(xué)家Tuomas Knowles，他是Transition Bio（另一家專注于針對(duì)凝聚體靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)的公司）的首席技術(shù)官。“特別令人興奮的是，這篇論文進(jìn)一步證明，存在非常特定的序列特征，這些特征控制著活細(xì)胞中蛋白質(zhì)的定位以及向凝聚體的分配，”未參與這項(xiàng)研究的Knowles說(shuō)道。“此外，這為影響和控制蛋白質(zhì)定位提供了新的機(jī)會(huì)——并且有可能糾正錯(cuò)誤定位，而錯(cuò)誤定位是許多疾病的根源，”他補(bǔ)充道

但除了其應(yīng)用價(jià)值之外，ProtGPS還突顯了生物學(xué)中一個(gè)新興的范例，即細(xì)胞內(nèi)分子的物理排列對(duì)其功能的重要性就如同分子結(jié)構(gòu)一樣，氨基酸序列中蘊(yùn)含的編碼對(duì)蛋白質(zhì)折疊和細(xì)胞區(qū)室化均有影響。

正如精心設(shè)計(jì)的住宅不僅僅是家具的集合——它依靠巧妙的布局來(lái)實(shí)現(xiàn)功能最大化——細(xì)胞也需要精確的分子組織才能實(shí)現(xiàn)最佳功能。通過(guò)揭示蛋白質(zhì)序列中的隱藏模式，ProtGPS可能成為這種細(xì)胞活動(dòng)的構(gòu)建者，解讀大自然有關(guān)細(xì)胞內(nèi)部設(shè)計(jì)的藍(lán)圖。