“健康中國2030”提出，醫療健康產業將從“疾病治療”向“健康管理”、“疾病預防”和“康復管理”的全價值鏈延伸。而此目標的實現，很大程度上依賴于實時、連續監測身體內部化學細微變化的能力——例如代謝物、營養素、激素和藥物濃度等因素的微妙升降。
傳統的血液檢測只能為離散的“快照”提供支持，信息往往滯后且頻率有限。盡管可穿戴與植入式生物傳感器有望連續監測，但其廣泛應用卻一直受限于幾大瓶頸：可檢測的目標物種類有限、在復雜生物體液中的運行穩定性不足，以及或許最為關鍵的——難以實現規模化、可重復的生產制造。
近日，由美國加州理工學院高偉教授領導的研究團隊帶來了一項突破性研究成果，以應對上述挑戰。他們設計并合成了一種兼具分子識別與信號傳導雙重功能、可通過噴墨打印大規模制造的核殼結構納米顆粒。這一創新有望催生低成本、高穩定性的新一代生物傳感器，為個性化健康管理開辟新路徑。
圖丨王敏強（來源：王敏強）
日前，相關成果已經以《可打印的分子選擇性核殼納米顆粒用于可穿戴和植入式傳感》（Printable molecule-selective core–shell nanoparticles for wearable and implantable sensing）為題發表在Nature Materials期刊。
加州理工學院王敏強博士（現上海交通大學長聘教軌副教授）和葉萃博士（現上海交通大學醫學院正高研究員）是共同第一作者，高偉教授擔任通訊作者。
為何我們需要更好的生物傳感器？
可穿戴設備已深入我們生活的方方面面，但其化學傳感能力的發展卻相對滯后。智能手表可以輕松計算步數、測量心率，但在體液中實時、可靠地監測特定分子（例如葡萄糖、維生素或治療藥物）的濃度，仍然是一項艱巨的技術挑戰。
許多傳感器依賴酶、抗體等生物識別元件，這些元件雖然具有高度特異性，但它們往往比較“脆弱”，在體內的復雜環境（如變化的溫度、pH值）中隨著時間的推移容易失活，從而限制了傳感器的使用壽命和可靠性。此外，這些傳感器的制造過程通常涉及復雜、多步驟的手工修飾過程，導致傳感器之間重現性很差。
“傳統傳感器的制造，大多涉及手工修飾電極，步驟繁瑣且一致性差，難以規模化應用。”王敏強向DeepTech表示，“我們正是要針對性地解決傳感器制造和性能上的這些痛點。”
為了突破這些限制，該課題組從底層設計了一種全新的納米顆粒結構，巧妙地將分子識別和信號傳導兩種功能集成到一個穩定、可打印的單元中。其核心創新在于一種精巧的核殼結構。
圖丨可打印的分子選擇性核殼納米顆粒，用于可穿戴和植入式生物傳感（來源：Nature Materials）
納米顆粒的核心部分，是由六氰合鐵酸鎳（NiHCF，Nickel ?Hexacyanoferrate）構成的立方體結構。NiHCF屬于普魯士藍類似物（PBA，Prussian Blue ?Analogue）家族，這類材料以其優異的電化學活性而聞名——它們可以輕易地得到或失去電子，從而產生可測量的電信號。雖然常見的普魯士藍（六氰合鐵酸鐵，FeHCF）也常被用于傳感器，但研究人員發現，它在生理相關的緩沖鹽溶液或人造汗液等環境中長期穩定性欠佳，經過多次電化學循環后會出現信號衰減和結構破壞。
而鎳六氰合鐵酸鹽（NiHCF）則展現出顯著更高的電化學穩定性，即使在5000次循環伏安法掃描后仍能保持其立方結構，并且幾乎沒有降解。
X射線衍射分析進一步證實，NiHCF即使在5000次循環伏安法掃描后仍保持其立方結構，而CoHCF和CuHCF則經歷了顯著的晶體結構完整性損失。這種高穩定性可歸因于離子（如Na+、K+）插入/提取過程中的增強晶格穩定性，由于在普魯士藍中將Fe替換為小半徑金屬原子（如Ni）而產生的零應變特性。
包裹在穩定NiHCF核心外的是一層薄而多孔的“外殼”，由分子印跡聚合物（MIP，Molecularly Imprinted ?Polymer）構成。MIP提供了高度選擇性的目標分子識別能力。研究人員通過一種標準化的體聚合方法合成了MIP/NiHCF核殼結構納米粒子，根據不同的目標分子（如抗壞血酸、色氨酸、肌酐等）選擇合適的單體（如甲基丙烯酸、丙烯酰胺或 ?4-乙烯基苯甲酸）。掃描透射電子顯微鏡和能量色散X射線光譜表征顯示，MIP/NiHCF納米粒子具有均勻分布的Ni和Fe元素在立方核心內，以及來自MIP的氧元素分布在整個納米粒子表面。
圖丨雙功能核殼納米顆粒的設計與表征，用于靶向識別和信號轉導（來源：Nature Materials）
這種核殼結構的設計為傳感器提供了獨特的工作機制：一旦目標分子吸附在MIP殼的結合位點上，會阻礙NiHCF核心和生物液體之間的電子轉移，從而減少氧化還原信號，這種變化可通過差分脈沖伏安法進行量化。
為了簡化為特定目標物選擇最佳單體以實現理想靈敏度和選擇性的復雜過程，團隊還利用名為QuantumDock的自動化計算框架以優化MIP的分子識別性能。
以抗壞血酸為例，通過分子對接和密度泛函理論評估單體與目標分子及干擾分子之間的結合能，甲基丙烯酸被確定為抗壞血酸分析的最佳單體，因為基于它構筑的傳感單元表現出了最高的靈敏度及選擇性。這一選擇通過紫外-可見光譜光度法進行了實驗驗證，結果顯示基于甲基丙烯酸的MIP/NiHCF納米粒子表現出最高的目標吸收。
高性能可打印生物傳感器
設計出強大的納米顆粒只是第一步，如何將其投入大規模生產是下一個關鍵挑戰。噴墨打印技術為在柔性基底上制造電子器件和傳感器提供了一種低成本、高通量的途徑，但這需要精確配制的墨水。
納米顆粒必須均勻地分散在溶劑混合物中，該混合物需具備適宜的粘度、表面張力以及蒸發特性，以確保墨滴能夠可靠地從打印頭微小的噴嘴中噴出。
事實證明，這是一個不小的挑戰。王敏強表示，那些已有成熟配方的商業化墨水（例如基于碳材料的墨水）過于單一，無法直接應用，因此團隊需要為這種新型納米顆粒“量身定制”一套全新的墨水體系。這需要大量的實驗探索和優化。
簡單的溶劑體系往往無法滿足要求，納米顆粒很容易發生團聚，影響墨水的穩定性和打印質量。為此，該課題組通過計算各種溶劑的偶極矩等物理化學性質，來預測它們與納米顆粒相互作用并阻止其聚集的能力，并測試了包括單一水溶液、乙醇溶液以及其他有機溶劑體系在內的多種方案，并細致評估了它們在粘度、打印均勻性等方面的表現，甚至研究了不同溶劑混合對打印參數的影響。
最終，他們開發出一種優化的墨水配方，使用了特定比例的水、乙醇和N-甲基吡咯烷酮（體積比2:2:1）。這種混合溶劑能夠有效分散MIP/NiHCF納米顆粒，增強整體極性，減少顆粒間的自相互作用，從而獲得了穩定性好、適合高分辨率打印的墨水。
圖丨完全噴墨打印的 MIP/NiHCF 納米顆粒基電化學生物傳感器的表征（來源：Nature Materials）
使用優化的核殼納米粒子墨水，研究團隊成功地通過噴墨打印技術大規模、低成本地生產了柔性多功能MIP/NiHCF納米粒子傳感器陣列，適用于可穿戴和植入式應用。開路電位-電化學阻抗譜對打印的碳基底和打印的MIP/NiHCF納米粒子電極在目標識別前后的表征，表明納米粒子打印后阻抗降低，目標分子結合后阻抗增加，證實了MIP/NiHCF納米粒子生物傳感器的成功制備。
打印的MIP/NiHCF納米粒子生物傳感器表現出高度的可重復性，這主要歸功于傳感器制造過程的簡單性和精確性。這個過程涉及一步噴墨打印具有目標識別和信號轉導雙重功能的納米粒子膜。1078個打印的MIP/NiHCF納米粒子抗壞血酸傳感器的電化學表征顯示，DPV伏安圖中還原峰高度分布一致且始終較窄，人工汗液中的平均峰電流為611.9±67.9 nA mm-1，表明打印質量高，傳感器性能穩健。
（來源：Nature Materials）
與基于酶或其他親和力的生物傳感器相比，研究表明打印的MIP/NiHCF納米粒子傳感器在室溫存儲耐久性、連續使用性和惡劣環境下的熱穩定性方面表現出明顯優勢：
1. 在打印的MIP/NiHCF納米粒子基礎上，抗壞血酸傳感器在室溫下存儲 4 個月后，仍保持超過80%的靈敏度。
2. 打印的MIP/NiHCF納米粒子傳感器可以通過施加最佳電化學電位來去除結合的目標分子，從而實現就地再生，使其能夠在生物液體中進行長期、穩定、選擇性和連續的生物標志物分析。
3. 在極端環境（如高溫）下，打印的傳感器表現出優越的性能，基于MIP/NiHCF的葡萄糖傳感器即使在暴露于90oC的高溫下仍保持了76%的分析性能，而酶傳感器在相同條件下經歷了84%的信號損失。
從長新冠監測到治療藥物監測
研究人員進一步展示了這種傳感器在實際應用中的潛力。針對長新冠患者，他們開發了集成三個傳感器的可穿戴貼片，用于監測抗壞血酸、肌酐和色氨酸水平。
這些生物標志物與長期新冠癥狀密切相關：抗壞血酸影響免疫功能，肌酐反映腎功能，色氨酸與認知和情緒問題相關。人體試驗證實，長新冠患者的這些指標與健康人群存在明顯差異。
圖丨基于印刷 MIP/NiHCF 納米顆粒的生物傳感器在可穿戴長期新冠和營養監測中的評估（來源：Nature Materials）
對于癌癥患者，研究團隊驗證了傳感器在監測環磷酰胺和白消安藥物水平的準確性。與金標準液相色譜質譜法比較，兩種藥物的測量相關系數分別達到0.92和0.98，證明了傳感器的高可靠性。此外，他們還開發了可植入傳感器陣列，能夠同時監測多種免疫抑制劑，展示了對不同時間點給藥的藥物具有選擇性識別能力。
王敏強表示，這項技術可以應用到更多的場景，包括心臟病監測、腎臟疾病監測等多種疾病的監測。特別值得一提的是，研究人員計劃發展閉環系統，不僅可監測生物標志物，還能根據監測結果提供治療。
“我們不僅是想要監測，還要進行一個閉環的治療。”王敏強解釋道。以目前市面上的糖尿病貼片為例，這些貼片不僅能通過微針進行監測，還能通過皮膚向體內注射胰島素，為糖尿病患者提供幫助。該課題組希望將類似的閉環治療理念應用到更多疾病的管理中。
在產業化方面，雖然還需更多實驗驗證，但王敏強透露類似技術已在國際上取得商業進展，如他們在美國開發的女性荷爾蒙監測可穿戴設備已成立公司并獲得融資。此外，多家國內醫院已表示對這項技術在心臟病個性化治療等領域的應用興趣。
王敏強表示，未來將繼續以生物醫學工程為中心，通過跨學科合作拓展應用領域。目前他的課題組已招收不同背景的學生，并探索將技術應用于動物監測，例如監測養殖魚類的生物分子變化。
