血糖水平的檢測對判斷糖尿患者健康狀況具有關(guān)鍵作用，常規(guī)血糖檢測技術(shù)因需要頻繁針刺取血增加了感染風險，也加重了患者的心理負擔。基于紅外光聲光譜的無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)具有靈敏度高、實時快速、無創(chuàng)和無感染風險等特性，符合臨床領(lǐng)域即時檢測（Point of care testing，POCT）技術(shù)的發(fā)展趨勢，在無創(chuàng)血糖檢測領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。
據(jù)麥姆斯咨詢報道，來自吉林大學的研究人員在《分析化學》期刊上發(fā)表了題為“紅外光聲光譜無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)”的論文，以光聲探測結(jié)構(gòu)設(shè)計為切入點，介紹了光聲光譜無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)的原理，總結(jié)了近年來光聲光譜在血糖檢測方面的研究和應用進展，分析了光聲光譜無創(chuàng)血糖檢測的局限性，對該技術(shù)的發(fā)展前景進行了展望，以期為光聲光譜無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)未來應用于臨床分析提供參考。
共振/非共振結(jié)構(gòu)設(shè)計
在光聲光譜血糖檢測系統(tǒng)中，所使用的光源在中紅外及近紅外波段范圍內(nèi)。采用光聲光譜法可有效避免紅外吸收光譜在血糖檢測中出現(xiàn)的組織散射大、水吸收過強和信號較弱等問題。與近紅外光聲光譜血糖檢測技術(shù)相比，中紅外光聲光譜技術(shù)對葡萄糖具有更多的特異性，能夠降低血液中其它物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，但使用的光源成本較高，是近紅外光源的數(shù)倍，目前難以應用于臨床。雖然使用量子級聯(lián)激光器（Quantum cascade laser，QCL）能夠解決因光源功率較小而導致的系統(tǒng)信噪比較低的問題，但存在裝置體積大和價格高昂等缺點。選用二極管激光器時，因調(diào)制脈沖信號通常在微秒至納秒級別，且光功率較低，即使使用鎖相放大器提取光聲信號，也常因光聲信號過于微弱而無法檢測。為解決該問題，通常采用特定的光聲諧振腔或利用石英比色皿本征頻率模擬光聲諧振腔的方法放大極度微弱的光聲信號，提高信噪比。
（1）共振結(jié)構(gòu)設(shè)計
利用中紅外光（2.5~25 μm）進行光聲光譜無創(chuàng)血糖檢測通常為探測模擬皮膚樣本或直接在體測量。2012年，Pleitez等首先分析了間質(zhì)液中各成分的紅外吸光度，在2 kHz共振頻率處利用雙亥姆霍茲光聲單元，在志愿者右手手掌收集光聲信號，能夠?qū)?shù)據(jù)相關(guān)系數(shù)從0.65提高至0.70。在隨后的兩年內(nèi)，該團隊設(shè)計了一種新型無窗諧振腔，進一步增強光聲信號。該光聲池體積為805 mm3，由不銹鋼框架和兩個垂直連接的圓柱形空腔組成，并設(shè)置加熱元件控制腔內(nèi)溫度，腔末端的超聲探測器探測光聲信號。在51.7 kHz的共振峰處進行了有窗和無窗光聲池的性能對比。開放式光聲池設(shè)計可有效平衡壓強和溫度，性能更佳。利用此光聲池進行了標準口服葡萄糖耐量試驗（Standard oral glucose tolerance test，OGTT），獲得志愿者小魚際處的血糖變化，測量的平均誤差約為15 mg/dL。
圖1 新型諧振腔光聲血糖檢測系統(tǒng)：（A）血糖光聲探測系統(tǒng)框圖；（B）諧振光聲池設(shè)計。
（2）非共振結(jié)構(gòu)設(shè)計
非共振光聲池由于結(jié)構(gòu)簡單、安裝方便而被研究者廣泛采用。檢測固體皮膚樣本時通常選擇開放式光聲池；但液體樣本易受環(huán)境影響，導致光聲信號不穩(wěn)定，故探測液體樣品時選擇封閉式光聲池設(shè)計。2011年，Sigrist研究組設(shè)計了一種新型菱形蓋密封、金剛石薄膜封閉的銅制光聲池。對于非諧振光聲池，需要盡可能地減小尺寸，該光聲池體積只有78.5 mm3。該系統(tǒng)使用外腔量子級聯(lián)激光器（EC-QCL）作為光源，通過麥克風檢測聲波，利用其檢測表皮皮膚中葡萄糖濃度，檢測限為100 mg/dL。該方法尚不能滿足實際探測需求，實驗方案仍需進一步改進。
圖2 新型銅制光聲池研究設(shè)計：（A）密封銅制光聲池結(jié)構(gòu)示意圖；（B）中紅外血糖光聲檢測系統(tǒng)框圖。
復雜因素擾動下的結(jié)構(gòu)設(shè)計
除光聲池自身特性會影響實驗結(jié)果外，溫度、濕度和人體皮膚的分泌物等外界的復雜因素均會影響實驗結(jié)果，故需要在光聲探測結(jié)構(gòu)設(shè)計過程中加以考慮。
（1）溫度因素
溫度影響介質(zhì)的物理性質(zhì)和光學性質(zhì)，進而影響光聲信號強度。例如，在特定的葡萄糖濃度下，聲速是溫度依賴函數(shù)，人的體溫變化會影響血糖檢測結(jié)果的準確度和穩(wěn)定性。體外檢測時，環(huán)境溫度波動也會影響測量結(jié)果。有研究采用溫度補償方法消除溫度對探測的干擾，也有研究對光聲池控溫，力求提高檢測準確度。
近紅外區(qū)域水的吸收對光聲檢測的影響較大，2019年，Prakash等基于水在4℃時熱膨脹系數(shù)為0的性質(zhì)，開發(fā)了一種控溫型紅外光聲光譜裝置。溫度為4℃時，水在900~1900 nm近紅外范圍內(nèi)的光聲響應較小。在測量結(jié)構(gòu)設(shè)計方面，采用半導體控溫元件和6個基于熱電偶的溫度傳感器形成溫控閉環(huán)，并采用機械攪拌器確保整個測量池溫度均勻，控溫后系統(tǒng)的葡萄糖溶液的檢測限為50 mg/dL。
圖3 控溫型近紅外光聲光譜檢測裝置：（A）血糖光聲檢測系統(tǒng)框圖；（B）水的光聲信號隨溫度變化曲線。
（2）皮膚分泌物擾動因素
在體檢測時，人體皮膚的主要分泌物皮脂和汗液均會影響紅外光傳播。人體皮膚的不均勻性和個體差異也會對微弱的光聲信號產(chǎn)生干擾。為得到更準確的檢測結(jié)果，明確皮膚的顯微結(jié)構(gòu)及皮膚分泌物的分布十分重要。
其它檢測結(jié)構(gòu)
為了提高檢測系統(tǒng)的靈活性，2013年，Sigrist研究小組在光聲探測結(jié)構(gòu)設(shè)計中加入了柔性光纖，該探頭能夠方便地將紅外光引導到不同的身體部位，使檢測系統(tǒng)更靈活，為今后的研究提供了一個可行的系統(tǒng)模型。該系統(tǒng)的檢測限低至57 mg/dL，決定系數(shù)R2為0.993，能夠準確地檢測血糖濃度，但靈敏度尚不能達到臨床血糖檢測的要求。
圖4 引入柔性光纖的光聲血糖檢測系統(tǒng)
綜上所述，光聲光譜技術(shù)在無創(chuàng)血糖檢測領(lǐng)域具有應用優(yōu)勢。然而，雖然研究人員在光聲探測結(jié)構(gòu)的設(shè)計方面做了大量的研究工作，但目前血糖檢測精度仍未達到臨床檢測準確度的“金標準”。除了探測結(jié)構(gòu)外，目前無創(chuàng)光聲光譜血糖檢測研究的重點包括降低血液和間質(zhì)液中其它成分對探測結(jié)果的影響，以及使用不同的數(shù)據(jù)處理方法提高預測模型精度等。環(huán)境參數(shù)改變和人體差異會直接影響檢測結(jié)果的準確性，目前該技術(shù)還存在檢測精度低、內(nèi)外部干擾較大等難題。希望未來它能夠盡快解決這些問題，將光聲光譜技術(shù)盡早應用于臨床檢測，有效降低糖尿病患者的感染風險，減輕患者負擔。
論文信息：
10.19756/j.issn.0253-3820.221541
