人體組織和器官中的空間異質(zhì)性非常明顯，其梯度和界面在發(fā)育、功能及功能障礙中起著至關(guān)重要的作用。形態(tài)發(fā)生梯度通過對局部細(xì)胞增殖、遷移和分化的時空調(diào)節(jié)來驅(qū)動細(xì)胞梯度的形成。反過來，細(xì)胞梯度又決定了細(xì)胞外梯度，它們相互影響著細(xì)胞的行為。因此，形態(tài)發(fā)生梯度在調(diào)節(jié)正常人體組織生理學(xué)方面起著關(guān)鍵作用。此外，形態(tài)發(fā)生梯度的破壞具有病理影響，可導(dǎo)致許多人類先天性疾病，包括軟骨發(fā)育不良和神經(jīng)發(fā)育障礙等。
因此，將形態(tài)發(fā)生梯度納入下一代體外模型，將更準(zhǔn)確、更生理學(xué)地反映健康和疾病組織內(nèi)及組織間異質(zhì)性的復(fù)雜性，從而更好地預(yù)測人類生物學(xué)和對治療的反應(yīng)。
“器官芯片”（organ-on-a-chip）技術(shù)將生物學(xué)和工程學(xué)相結(jié)合，提供了更好的動態(tài)組織功能體外模型，與簡單的體外模型相比，能更準(zhǔn)確地復(fù)制體內(nèi)的生理反應(yīng)。這些模型還具有減少對預(yù)測性差的體內(nèi)動物模型的依賴的優(yōu)勢，有助于減少研究中動物的總體使用量。在器官芯片中準(zhǔn)確反映動態(tài)體內(nèi)功能是通過結(jié)合關(guān)鍵的人體細(xì)胞類型和調(diào)節(jié)細(xì)胞表型及功能的細(xì)胞外微環(huán)境成分來實(shí)現(xiàn)的。目前，適用于器官芯片模型的空間模式技術(shù)仍然匱乏，這對這些模型的交付和轉(zhuǎn)化是一個重大障礙。
據(jù)麥姆斯咨詢介紹，倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院的生物工程師們在基于實(shí)驗(yàn)室的人體組織模型開發(fā)方面邁出了重要一步，這種模型有望替代動物試驗(yàn)。
器官芯片設(shè)計(jì)示意圖
該研究小組開發(fā)了一種器官芯片技術(shù)，其中，人體細(xì)胞生長在微小的塑料“芯片”中，以模擬人體組織的生物學(xué)特性。相關(guān)研究成果已經(jīng)以“Engineering growth factor gradients to drive spatiotemporal tissue patterning in organ-on-a-chip systems”為題發(fā)表于Journal of Tissue Engineering。在這項(xiàng)最新研究中，研究小組介紹了提高這些模型復(fù)雜性的新方法，以使它們更像人體組織。
這項(xiàng)研究通過控制作為生物信號分子的生長因子的空間分布來精確引導(dǎo)細(xì)胞行為。通過這種新方法，研究小組能夠在不同位置重建不同的組織，模擬對健康和疾病都至關(guān)重要的組織間界面。
這項(xiàng)研究的首席研究員Tim Hopkins博士說：“人體內(nèi)的組織非常復(fù)雜，在實(shí)驗(yàn)室中再現(xiàn)這種復(fù)雜性非常困難。器官芯片等技術(shù)為生成組織模型提供了一種更好的選擇，但直到現(xiàn)在，還缺乏在這些模型中真正模擬組織復(fù)雜性的方法。”
通過創(chuàng)建生長因子梯度，可以重現(xiàn)細(xì)胞在體內(nèi)經(jīng)歷的復(fù)雜環(huán)境，使它們在模型中表現(xiàn)出相同的行為。
這一突破尤其令人興奮的是，新方法適用于一系列不同的人體組織和不同的商業(yè)平臺。這意味著，這項(xiàng)研究可用于幫助科學(xué)家了解疾病過程，并測試各種人類疾病的新療法，而無需使用動物，因?yàn)閯游锿荒芎芎玫仡A(yù)測人類生物學(xué)。
骨軟骨發(fā)育芯片示意圖
瑪麗皇后學(xué)院體外預(yù)測模型中心聯(lián)合主任Martin Knight教授說：“這項(xiàng)工作可能會對我們研究疾病和測試藥物的方式產(chǎn)生重大影響。這項(xiàng)研究有助于加快開發(fā)更安全、更有效的治療方法，并減少我們對動物試驗(yàn)的依賴。”
為了證明這些新方法的能力，Knight教授和研究小組使用了一種名為骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）的生長因子，這種生長因子在骨骼發(fā)育中起著重要作用。
通過在器官芯片中創(chuàng)建高濃度和低濃度BMP-2區(qū)域，研究人員可以控制系統(tǒng)中人類干細(xì)胞的行為，生成骨樣區(qū)域與軟骨樣區(qū)域的界面，模擬骨骼發(fā)育的自然過程。
研究人員將軟骨內(nèi)成骨過程作為這些方法的應(yīng)用范例，展示了復(fù)制發(fā)育中和已形成的骨軟骨界面表型特征的能力。不過，這些方法并不局限于這種單一的模型，也不局限于所述的平臺，而是可以應(yīng)用于各種器官芯片平臺、材料和組織。因此，這些空間模式化方法將支持下一代器官芯片模型的開發(fā)，結(jié)合組織異質(zhì)性提高基礎(chǔ)研究和藥物治療的預(yù)測能力。
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