多通道超柔性深腦電極實現電化學和電生理信號同步監測

MEMS 2024-12-16 00:02
在大腦中,神經元之間通過化學和電信號進行復雜的交流,形成了一個龐大而精密的信息網絡。但是,當大腦出現病變時,這些信號傳遞可能會被打亂,表現為突觸功能受損或連接減少,甚至引發神經遞質(例如多巴胺)濃度的異常。為了更全面地理解大腦的正常運作和病理變化,僅靠單一信號的檢測是不夠的。我們需要同時分析多種信號。因此,能夠同時監測化學信號和電信號的多功能神經電極,成為了研究大腦活動和發展腦機接口技術的重要工具。這種電極可以幫助我們更清楚地了解神經遞質的動態變化以及神經信號的傳播規律。
為了同時采集神經遞質和電生理信號,電化學方法因其極高的時間分辨率而備受關注。這種方法可以實時捕捉多巴胺等神經遞質的快速波動,甚至精確到亞秒級,非常適合動態監測。然而,以往的傳統神經電極大多采用硅、金屬或碳纖維等剛性材料制成,它們的彈性模量(硬度)遠高于腦組織(硅和金屬在50到200 GPa之間,而腦組織僅為3.15到10 kPa)。這種硬度差異導致電極長期植入時,由于大腦的微小運動,電極會對腦組織造成反復的機械損傷。這種損傷會引發炎癥反應,最終形成膠質瘢痕,將電極與神經元隔絕開來,導致信號質量逐漸下降。

為了解決傳統神經接口因神經瘢痕無法長期監測多巴胺的問題,中國科學院上海微系統與信息技術研究所陶虎、魏曉玲團隊,與中國科學院上海光學精密機械研究所何飛團隊合作,在上海實驗動物中心支持下,成功開發出一種多通道超柔性深腦電極。這種電極通過特殊的修飾技術,不僅能同時檢測神經電信號和多巴胺變化,還顯著減少了腦組織內的炎癥反應,確保了在體內電化學和電生理信號同步監測中的長期穩定性和高性能,可實現長達48周在體單神經元神經信號穩定記錄,深腦電化學/電生理長達6周穩定共檢測。這項突破性的研究為深入理解大腦的復雜運作提供了全新的工具,也為神經科學研究開辟了更多可能性。相關成果以“Ultraflexible Neural Electrodes enabled Synchronized Long Term Dopamine Detection and Wide Band, Chronic Recording in Deep Brain”為題發表在最新一期《ACS Nano》上。
超柔性神經電極的制備、修飾研究

超柔性神經電極在長期體內記錄中表現出比傳統剛性電極更優越的穩定性,這主要得益于其與腦組織的柔性匹配更好,顯著減少了機械損傷。研究合作團隊成員自2014年起,長期工作于超柔性神經電極陣列制備與應用、腦機接口前瞻研究等領域,基于前期在超柔性神經界面方面開發、微創植入技術開發與應用的基礎(Science Advances, 2017, 3, e1601966;Advanced Science, 2018, 5, 1700625;Science Advances, 2020, 6, eaba1933;Microsystem & Nanoengineering, 2022, 8,118;Microsystem & Nanoengineering, 2023, 9,88),這項研究開發了一種新的神經電子界面,能夠同時監測大腦深部的神經電活動和多巴胺濃度。這種電極采用聚酰亞胺(PI)聚合物作為基底材料,其彎曲強度僅約為 4.23×10?13 N·m2,遠低于傳統硅基電極,非常柔軟,能夠更好地適應腦組織的微小運動,從而實現長期穩定的電生理和電化學信號同步檢測。此外,這項技術還能支持在體內植入超過6周的情況下,持續監測多巴胺濃度的波動,為深入研究大腦活動和神經疾病提供了重要工具。
圖1超柔性神經電極結構性能實物圖與表面修飾結果

通過表面修飾(特別是rGO/PEDOT:PSS修飾),超柔性電極的性能得到了顯著提升。原子力顯微鏡(AFM)圖像顯示,經過修飾的電極表面變得更加粗糙,其中rGO/PEDOT:PSS修飾的電極表面粗糙度最高。這種表面結構的變化能夠有效增強電極的電化學活性。阻抗譜和Nyquist圖結果表明,修飾后的電極阻抗顯著降低,尤其是在1?10? Hz的頻率范圍內,表現出更好的導電性和電化學性能,其中rGO/PEDOT:PSS修飾電極的表現最優。在檢測多巴胺時,rGO/PEDOT:PSS修飾的電極展現了極高的靈敏度。在多巴胺濃度為1到96 μM的范圍內,其電化學氧化電流與濃度呈現出良好的線性關系,證明了該電極在神經遞質檢測中的高靈敏性和穩定性。此外,CV老化測試和統計數據顯示,修飾后的電極在長期使用中的性能衰減較低,特別是rGO/PEDOT:PSS修飾的電極表現出最佳的穩定性和耐用性。
圖2 超柔性神經電極表面修飾后電學與電化學性質提升結果

進一步實驗說明,柔性電極在小鼠腦組織中的實驗表現出色,能夠同時記錄電生理和電化學信號,還可以結合行為測試進行研究。在成功植入小鼠紋狀體(CPu區域)后,柔性電極展現了極好的靈活性和適應性,操作穩定,顯示出其在手術中的高可靠性。行為實驗結果顯示,注射Nomifensine(一種多巴胺重攝取抑制劑)后,小鼠的移動距離、進入中心區域的頻率以及運動速度都顯著增加,表明該藥物對小鼠運動行為產生了明顯影響。此外,柔性電極能夠穩定記錄多種神經信號,包括反映神經網絡同步活動的局部場電位(LFP)和單個神經元尖峰放電的尖峰活動信號(spike),全面捕捉大腦的神經電活動。特別是,在注射Nomifensine后,小鼠神經元的放電頻率顯著提高,而對照組未觀察到明顯變化,這進一步證明了柔性電極在監測神經活動方面的高靈敏性和可靠性。
圖3 柔性電極用于體內藥物注射的小鼠腦組織電生理/電化學電極植入實驗結果

柔性電極在小鼠腦組織中的長期植入實驗中表現出色,能夠穩定記錄電生理和電化學信號,且具有優異的靈敏性和可靠性。柔性電極被植入不同腦區后,成功檢測到與小鼠運動狀態相關的神經元放電活動,且記錄的放電信號清晰,顯示了電極卓越的靈敏度和分辨能力。長期實驗表明,植入后第3周和第16周的神經信號波形和放電特征保持一致,證明了電極具有長期穩定記錄的能力。在多巴胺信號監測中,柔性電極在植入后的第2周、第4周和第6周,能夠穩定檢測到小鼠對Nomifensine藥物注射的多巴胺信號反應,展現了其對神經遞質變化的高靈敏度。盡管電極阻抗在1 kHz頻率下隨著時間略有增加,但神經元放電的信號強度(振幅)和信噪比(SNR)始終保持穩定,這進一步證明了柔性電極的生物相容性和長期可靠性。
圖4 小鼠腦組織中電生理/電化學電極植入的長期性能結果

小結

本研究成功開發了一種柔性深腦電極,能夠同時檢測神經電信號和監測多巴胺變化。通過減少組織損傷和炎癥反應,電極實現了長期穩定的電化學/電生理同步檢測,展現出卓越的性能和廣闊應用潛力。多植入端設計使電極能夠跨越多個腦區(如皮層和紋狀體),實現不同區域電信號和電化學信號的同步采集,從而為研究腦區功能協同效應及電化學與電生理信號的復雜交互提供了可能性。為優化性能,電極采用了rGO/PEDOT:PSS表面電鍍改性技術,顯著降低了阻抗,提高了多巴胺檢測靈敏度,并增強了電生理信號質量。改性層的穩定性進一步提升了電極在體內長期檢測的性能,確保了長時間內的準確可靠測量。在嚙齒動物實驗中,柔性電極成功實現了體內神經電信號與多巴胺信號的同步檢測,揭示了Nomifensine對多巴胺和神經信號的相互影響和協同作用。柔性電極展現了長期體內檢測的潛力,為分析藥物作用機制及電化學與電生理信號協同效應提供了新方法,并為多模態信號檢測技術的發展奠定了基礎。這項技術未來可進一步優化材料和結構設計以延長體內穩定檢測時間,推動腦機接口系統的發展,對神經科學研究、腦疾病診斷與治療具有深遠意義。

中國科學院上海微系統所為該論文的第一完成單位和通訊單位。上海微系統所王雪迎、楊會然博士和上海光機所博士研究生徐明亮為該論文的共同第一作者,通訊作者為中國科學院上海微系統所陶虎研究員、魏曉玲研究員和上海光機所何飛研究員。該研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院基礎前沿科學研究計劃“從0到1”原始創新項目、上海市級重大專項、中科院上海分院基礎研究特區計劃、張江實驗室創新青年專項等相關研究計劃的支持。

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《腦機接口技術及市場-2024版》

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