10月17日據第一財經記者報道，諾華公司靶向PCSK9的長效降脂小干擾核酸（siRNA）藥物英克司蘭（Inclisiran）自今年8月獲批以來，正式在國內開打。
這次讓Inclisiran極度出圈的因子，并不是因為其相較PCSK9單抗相當而作用“更為持久&注射一針療效可維持半年”，而是因為“定價”。
英克司蘭在國內的最新定價為一針9988元人民幣，相較美國的治療費用減少一半（英克司蘭首針注射后第3個月需注射第2針，隨后每半年一針），未來年治療費用低于2萬。
這對于不想長期扎針的“高膽固醇患者”顯然是福音，但很可能讓自家PCSK9單抗剛剛上市的信達生物坐不住了。
一場沒有硝煙的降脂藥商業化之戰，一觸即發。
目前，全球目前已上市銷售的PCSK9抑制劑有4款，分別是安進的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗、信達生物的托萊西單抗以及諾華的Inclisiran。
從患者依從性看，依洛尤單抗和阿利西尤單抗的推薦給藥周期均為兩周一次或者一個月一次；托萊西單抗提供2周、4周、6周三種治療間隔的靈活用藥方案；Inclisiran首次給藥后間隔3個月給藥一次，之后每6個月給藥一次，在這一方面身為siRNA藥物的Inclisiran對PCSK9單抗有碾壓性的優勢。
在信達生物的托萊西單抗和諾華的Inclisiran獲批上市前，一直是安進的依洛尤單抗在全球市場占領絕大多數市場份額，2021年依洛尤單抗銷售峰值達11億美元，而競品阿利西尤單抗僅銷售2.66億美元。而在國內，依洛尤單抗也占據了八成的院內市場，銷量遙遙領先。
療效層面，依洛尤單抗在一項長達5年的隨訪試驗中表明，其對于患者的LDL-C作用能夠在連續5年內保持55-57%的降幅水平；另外，在依洛尤單抗的薈萃分析中，帶來的最大幅度的LDL-C降低達64.68%。
今年，信達生物公布了托萊西單抗三期臨床研究結果，高膽固醇血癥患者在使用托萊西單抗12周后，LDL-C在較基線下降61.9%，最大降幅高達68.9%。
Inclisiran公布的匯總數據顯示：目前半年一次的最優給藥方式可以長期穩定降低LDL-C，降幅超過50%，持續用藥3年療效無變化。
盡管三款產品不同臨床病人基線有差異，但從數據上看，信達生物的托萊西單抗對于高膽固醇患者的LDL-C降幅效果最大，但較依洛尤單抗的優勢不明顯，且缺乏長期的隨訪數據，目前展現的數據還達不到“me-btter”的標準。
Inclisiran雖然在LDL-C閾值和整體降幅上遜色于PCSK9抗體，但是仍然通過較長時間的隨訪臨床展現了其長效和穩定性。
在療效&安全性差異化較小的情況下，信達生物的托萊西單抗作為PCSK9單抗創新藥，定價策略顯然對其未來的銷售舉足輕重。
目前，以早年國內獲批PCSK9抑制劑的依洛尤單抗為例，未納入醫保前1300元每針；假設按標準的每月注射兩次給藥方式計算，年費用在3萬多元。
依洛尤單抗進入醫保之后，價格降到了285元左右，降幅超過了1000元，這一下來年費用將在7000-8000元左右，考慮到患者自費比例為15%，總體負擔并不高。
2023年8月底，托萊西單抗注射液開始正式在中國市場銷售，藥融云數據顯示：150mg（1ml）/支/盒的價格為1388元人民幣；值得注意的是，托萊西單抗的臨床三期數據表明150mg和450mg均能降低患者LDL-C水平。以此極限假設，如果按照每六周注射150mg，那么一年需要注射8次，年費用大約在1.2萬左右（如果不贈藥或者降價，又或者部分患者個體差異，實際費用可能有較大提升）。
信達生物如此定價應該也是出于審慎考量：托萊西單抗作為創新藥，不可能一下子將價格打到已獲批許久的依洛尤單抗水平，需要留足空間進行未來的醫保談判。而定價的上限也不能太高，要充分參考Inclisiran的價格。Inclisiran在美國定價為超3000美元一針，全年費用超過4萬元人民幣；考慮到Inclisiran在國內上市也將進行一定降價，由此信達生物對于托萊西單抗的定價取了一個“中值”。
但信達生物大概率沒想到的是，諾華竟然直接“開了個大”，直接將Inclisiran國內的售價較海外打了一個5折，這大大壓縮了其與已上市PCSK9單抗的價差區間（8000-20000元）。
這樣的價格定價梯隊和現有的競爭格局，導致了信達生物的托萊西單抗處于一個尷尬的位置。有支付能力的患者想少扎點針，那么可能就夠一夠就去注射諾華的Inclisiran；常規患者，在沒有強推動力的情況下可能繼續將注射依洛尤單抗等老藥物。
不過，醫保談判也可能成為一個變量。
面對如此局面，信達生物的托萊西單抗降價壓力很大。
托萊西單抗在今年8月份獲批上市，錯過了在2023年率先進入醫保談判的機會。而在信達生物之后，還有三家藥企的PCSK9單抗已經在報產審核階段，分別是恒瑞醫藥、康方生物、君實生物，其中君實生物最早（2023年4月）、恒瑞醫藥和康方生物則均在2023年6月。
如果君實生物PCSK9單抗的審批較快，不排除將能夠和信達生物一起同臺競技2024年醫保談判，屆時將進一步增加公司產品的降價壓力。
另一項數據顯示：截至2023年6月，恒瑞醫藥注射用瑞卡西單抗相關項目累計已投入研發費用約2.47億。?
以這幾家國內頭部創新藥公司的財力而言，PCSK9單抗即便上市后面臨激烈的競爭，因為投入較小，最壞的情況也不會形成巨大的虧損，最后大概率拼得還是商業化能力，能夠搶得一定市場份額。
回看信達生物本身，可能就顯得不太走運了。我們可以從公司的2027年200億銷售大計看到，2022-2023年有5款新的產品商業化，其中PI3K已經被公司主動撤回上市申請，而PCSK9單抗雖然趕了一個大早，卻可能無法獲得滿意的收益。
結語：縱觀歷史，我們不難發現在國內靶點內卷嚴重的藥物開發領域（如PD-1），最終突出重圍的仍然是少數頭部藥企，但數量眾多的同質藥物實際上不僅使得先發創新藥物紅利期縮短，還拉低了頭部企業產品的平均銷售峰值。
而這次PCSK9事件，則加入了一個迭代產品降價打壓的新變量，進一步加速了競爭格局的惡化。
信達生物和一眾企業吃虧的原罪，仍然可以追溯到前幾年的“落后”立項或研發策略；在未來，這種情況或許應能得到極大改善。
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