西湖大學研發(fā)基于超構表面的超靈敏生物傳感“手掌機”

在理解這項研究之前，我們先回溯一下“納米光子生物傳感技術”的前世今生。

簡單說，它就是用一束光去“看”目標分子有沒有被抓住。

其中最經典的是表面等離子共振技術（Surface Plasmon Resonance，SPR）。這類設備的核心是一枚微小的傳感芯片，芯片表面覆蓋一層金屬薄膜，上面修飾著用于捕獲目標分子的抗體或探針。

當目標分子被捕獲，芯片表面的折射率會發(fā)生微小變化。為了讀取這一信號，檢測系統(tǒng)會通過棱鏡向芯片表面發(fā)射一束光，并在另一側監(jiān)測反射光。在某個特定波長或角度下，反射光會顯著變弱，形成一個可識別的“共振峰”。折射率一變，共振峰的位置就會發(fā)生微小漂移。科學家要讀取的數據，正是這個“漂移量”。

然而，目標分子引起的折射率變化極其微弱，共振峰的漂移量往往只有亞納米到幾納米，就像想用肉眼看清一根頭發(fā)絲在微風中擺動的幅度。因此，系統(tǒng)不得不依賴昂貴、笨重的高分辨率光譜儀。棱鏡、光譜儀、復雜光路，一套組裝下來，注定是個“龐然大物”——類似一臺雙開門冰箱，通常在實驗室或專業(yè)檢測機構中使用。

雖然科學家進行了一次次簡化，為了捕捉微弱信號，很多檢測系統(tǒng)（如高Q超構表面技術）會把共振峰做得很窄。這樣，信號的靈敏度可以更高，但系統(tǒng)卻變得更加“敏感”：光源稍有波動、光路略有偏移，或者芯片位置稍有變化，共振峰都可能漂移，進而干擾真實信號判斷。結果，高分辨率光譜儀、精密調節(jié)裝置，一個都不能少，檢測系統(tǒng)依然復雜、龐大又昂貴，難以走出實驗室。

2020年年初，新冠疫情暴發(fā)，文燎勇團隊也嘗試利用高Q超構表面技術開展新冠病毒快速檢測研究。然而，在大批量樣本測試中，也依然遇到同樣的問題。

繼續(xù)將共振峰做窄，讓芯片變得更靈敏？這條路固然可能得出漂亮的數據，卻也可能離實際應用越來越遠。

一項真正有前景的技術，不能只活在精密儀器撐起的“紙面數據”里。文燎勇團隊意識到，想要突破，或許要另辟蹊徑。

2022年，博士二年級的孫嘉誠正在做一組實驗，目標是觀測共振峰的漂移。那天，他順手將光譜掃描范圍擴大了一些，意外發(fā)現(xiàn)一個奇怪的現(xiàn)象：在預期的共振峰旁邊，竟然出現(xiàn)了“第二個峰”。更反常的是，目標分子結合后，“第二個峰”的波長幾乎不動，強度卻顯著增強，峰寬也隨之增加。

孫嘉誠

“起初我以為是儀器出了故障。” 孫嘉誠回憶。但反復驗證后排除了故障可能。當他把這一現(xiàn)象展示給導師文燎勇時，兩人意識到，這或許是一條全新的信號通道：與其苦苦緊盯波長的微小漂移，不如直接觀測旁邊那個 “峰”顯著的光強變化。光強變化——也就是亮度變化——無需靠昂貴笨重的光譜儀，一個小小的光電探測器就能讀取。

沿著這個意外發(fā)現(xiàn)，團隊深入探究，最終提出了一種全新的傳感機制——“輻射調Q復變傳感機制”。

輻射調Q復變傳感機制（第二象限）

這個機制的核心，是利用強耦合體系，將折射率擾動從傳統(tǒng)的峰位漂移通道，轉化為另一支共振模式的輻射損耗和輻射Q因子調制。通俗地說，目標分子結合后，不再只是讓共振峰“挪一點位置”，而是改變了整個體系中能量泄露的方式，使某一譜段的光強產生更顯著的變化。

用“兩人三足”的比喻也許更直觀。

兩個人各自跑步時，其中一個人踩到石子，步頻只變化極其微小——這就像傳統(tǒng)技術測量波長漂移。但如果把這兩個人的腿綁在一起，讓他們進行“兩人三足”運動，一人踩到石子，不僅他的步頻會變，還會影響兩人的平衡，他們的姿態(tài)、步伐和相互拉扯都會發(fā)生更顯著的變化，遠比微弱的步頻變化更容易察覺。對應到傳感系統(tǒng)中，就是更容易讀取的光強變化。

輻射調Q復變傳感與傳統(tǒng)峰位漂移現(xiàn)象對比

那么，如何讓這種光強變化進一步放大？團隊引入了“連續(xù)域束縛態(tài)”（BIC）這一物理機制。通俗地說，它可以讓光在芯片中停留更久，減少向外泄露。實際器件中，團隊利用準BIC模式提高初始輻射Q因子；當目標分子結合后，輻射Q因子被調制，系統(tǒng)會快速靠近臨界耦合狀態(tài)，從而產生明顯的光強和峰寬變化。

你可以想象一下開香檳酒的場景。當目標分子被捕獲時，就像拔出瓶塞的那一刻，香檳酒噴涌而出，光強變化驟然放大。

輻射調Q復變傳感機制解析解與數值仿真光譜

為了讓這一過程更穩(wěn)定，團隊進一步設計了一種3D BIC 超構表面結構，通過芯片垂直方向上的不對稱性來調節(jié)光的泄露過程。這樣既能放大光強變化，又能減少對表面形貌的依賴，讓芯片對加工誤差更寬容，信號讀取更穩(wěn)定。

原理走通了，能不能做成真正量產的產品？

傳統(tǒng)超構表面光學芯片是用電子束光刻一筆一畫“寫”出來的——像一個人在逐字逐句抄書，效率低，成本高，一片數千元，難以量產。文燎勇團隊祭出他們此前自研的“蓋章技術”—— 鋁基跨尺度制造技術，把芯片制作從“抄書時代”推進到“活字印刷”時代：先制版，再批量復制，一次就能在8英寸晶圓上印出成千上萬枚高一致性的芯片，單片成本驟降至5美元。

因為新機制只測光強，整個檢測系統(tǒng)可以做得極簡：一個3D BIC傳感芯片、一個LED光源、一個光電探測器，集成后只有手掌大小。

3D BIC超構表面芯片晶圓與手掌大小檢測系統(tǒng)

測試表明，這個“手掌機”，光電靈敏度達到約 3.3 × 10⁴ mV/RIU，折射率檢測極限低至3.36 × 10^-6 RIU。換句話說，如果把可測的折射率變化范圍想象成一把1米長的尺子，這套系統(tǒng)能夠分辨出其中僅幾微米尺度的細微變化。即使芯片表面的光學環(huán)境發(fā)生極其微弱的改變，也能被轉化為可測量的光電信號。

手掌大小檢測系統(tǒng)的折射率響應與Protein A–IgG結合動力學分析

隨后，團隊與廈門大學朱錦峰團隊合作，用這款設備檢測肺癌相關的小細胞外囊泡——這類囊泡是液體活檢領域的重要標志物，但在早期患者體內含量極低，檢測難度很大。結果顯示，該方法的檢測靈敏度比傳統(tǒng)ELISA方法提高約一萬倍；在171例臨床血清樣本驗證中，該平臺在早期肺癌篩查和術后療效監(jiān)測中均顯示出良好的區(qū)分能力。其中，早期肺癌檢測AUC最高達到94.9%，術后監(jiān)測AUC達到92.1%。

肺癌相關小細胞外囊泡檢測與臨床樣本驗證

當然，它不只能測肺癌相關標志物。藥物研發(fā)人員可以用它快速篩選候選分子，判斷哪種藥效更好；疾控中心可以用它檢測新冠病毒或流感病毒；食品安全部門可以用它篩查牛奶中的抗生素殘留、肉類中的瘦肉精；環(huán)保機構可以用它監(jiān)測水中的微量污染物……凡是需要高靈敏、無標記地捕捉分子結合的地方，這個手掌大小的設備都能派上用場。

這項研究從2020年啟動至今，已經過去了6年，期間也曾遇到瓶頸、幾近停滯。文燎勇感慨道，雖然結果來得晚一點，但終究沒有缺席。

如今，團隊正在臨床驗證和工程化優(yōu)化，希望將這類手掌大小的新型納米光子生物傳感設備，推向基層醫(yī)療、現(xiàn)場檢測和桌面化研發(fā)場景。

科學從不許諾捷徑。它有時關上一扇門，卻在某個轉彎處，為不肯停下的人留下一道光。

從掌心出發(fā)，這條走了6年的研究之路，正在通向更多人的家門口。

團隊正在基于手掌大小檢測系統(tǒng)進行應用轉化

西湖大學-浙江大學聯(lián)培項目博士研究生孫嘉誠和廈門大學博士后李法君為本文共同第一作者，西湖大學長聘副教授文燎勇和廈門大學教授朱錦鋒為共同通訊作者。西湖大學國強光學工程講席教授仇旻在本研究中提供關鍵指導與支持。

本研究得到了國家自然科學基金、西湖大學未來產業(yè)研究中心、西湖大學光電芯片研究專項支持計劃和西湖大學光電研究院重點項目的資助。作者感謝西湖大學微納加工與測試平臺、物質科學公共實驗平臺和分子科學公共實驗平臺提供的設施支持和技術援助。