全球約 15% 的人口（超過 10 億人）遭受神經系統疾病的困擾，這其中包括人們熟知的阿爾茨海默病、帕金森病，以及其它數百種較少被人所了解的罕見疾病。
總部位于圣地亞哥的初創公司 BrainStorm Therapeutics 正在通過 AI 驅動的計算藥物發現技術，結合使用類器官（由患者干細胞培育的微型 3D 腦細胞團）的實驗室實驗，加速針對這些疾病的治療方法研發。這種將臨床數據和 AI 模型相互結合以加速藥物開發的混合迭代方法，被稱為 “實驗室閉環 (lab in the loop)”。
“大腦是現代生物學的最后疆域，”BrainStorm 創始人兼首席執行官 Robert Fremeau 表示。他曾在 Amgen 擔任神經科學科學總監，并在杜克大學和加州大學舊金山分校任教。“通過將我們的類器官疾病模型與生成式 AI 的強大能力相結合，我們現在有能力開始解開疾病網絡背后復雜的生物學機制。”
該公司的目標是降低治療腦部疾病的候選藥物在臨床試驗中的失敗率（目前超過 93%），并找到可以應用于多種疾病的治療方法。實現這些目標將能夠提升針對罕見和常見疾病的治療方法的研發速度，且更具有經濟可行性。
BrainStorm 聯合創始人兼首席技術官 Jun Yin 解釋：“如此高的臨床試驗失敗率主要是因為傳統的以嚙齒動物或二維細胞為基礎的臨床前模型，無法預測針對人體的療效。而通過將人類來源的腦類器官與 AI 驅動分析相結合，我們正在構建一個能更好反映人類神經生物學復雜性并提高臨床成功可能性的平臺。”
在 Fremeau 和 Yin 看來，BrainStorm 的平臺有望加快開發進程，降低研發成本，并顯著提高為患者帶來有效療法的可能性。
BrainStorm Therapeutics 的 AI 模型使用?NVIDIA BioNeMo?框架開發，在云端的 NVIDIA GPU 上運行。BioNeMo 是一套用于計算藥物發現的編程工具、庫和模型。該公司是?NVIDIA Inception?的成員，NVIDIA Inception 是一個由領先初創公司組成的全球網絡。
培養皿中的臨床試驗
BrainStorm Therapeutics 使用 AI 模型來繪制腦部疾病的基因圖譜，利用這些圖譜識別出有潛力的藥物靶點和臨床生物標志物。而通過類器官，研究人員能夠每天在人類腦細胞上直接篩選數千種藥物分子，在開始臨床試驗之前就能測試潛在療法的有效性。
“大腦會產生腦電波，這些腦電波可以通過腦電圖 (EEG) 等掃描檢測到，可用于測量神經元的電活動，”公司聯合創始人兼首席運營官 Maya Gosztyla 表示。“我們的類器官也有自發的腦電波，使我們能夠在這個小得多的系統中模擬人腦中看到的復雜活動。我們將其視為研究腦部疾病的‘培養皿中的臨床試驗’。”
BrainStorm Therapeutics 目前正在使用患者來源的類器官，開展針對帕金森病的藥物發現工作。帕金森病與產生多巴胺（一種有助于身體運動和認知的神經遞質）的神經元的受損有關。
Fremeau 解釋：“在帕金森病中，多種遺傳變異導致不同細胞通路的功能障礙，但它們都指向一個共同的結果，即多巴胺神經元的受損。通過使用 AI 模型來繪制和分析這些變異的生物學效應，我們可以發現有可能減緩、阻止甚至逆轉帕金森病進展的疾病改善治療方法。”
BrainStorm 團隊利用來自腦類器官的單細胞測序數據，對通過 BioNeMo 框架獲得的基礎模型進行微調，其中包括用于基因表達分析的 Geneformer 模型。這些類器官來源于 GBA1 基因突變的患者，GBA1 基因突變是帕金森病最常見的遺傳風險因素。
BrainStorm 還在與 NVIDIA BioNeMo 團隊合作，幫助優化 Geneformer 模型的開源訪問。
加速藥物發現研究
借助其專有平臺，BrainStorm 可以模擬人類大腦生物學，并模擬不同治療方法在患者大腦中的作用方式。
Gosztyla 表示：“這種模擬可以進行數千次，比在濕實驗室中進行的速度快得多，成本也低得多，所以我們可以非常快速地縮小治療方案的范圍。然后我們可以使用類器官來測試 AI 模型認為有效的那部分藥物。只有在完成這些步驟之后，我們才會在人體中實際測試這些藥物。”
熒光成像板閱讀器 (FLIPR) 下的類器官視圖，該技術用于在藥物篩選中研究化合物對細胞的作用
通過這項技術，研究人員發現用于治療阿爾茨海默病的藥物多奈哌齊 (Donepezil) 也可能對治療雷特綜合征 (Rett syndrome) 有效，這是一種罕見的遺傳性神經發育障礙。在九個月內，BrainStorm 團隊就完成了從類器官篩選到為雷特綜合征患者申請藥物第二期臨床試驗的有關工作。這項申請最近已獲得美國食品藥品監督管理局的批準。
BrainStorm 還計劃開發多模態 AI 模型，整合來自細胞測序、細胞成像、腦電圖掃描等的數據。
Yin 說：“要設計出合適的藥物，需要高質量的多模態輸入數據。基于這些數據訓練的 AI 模型將幫助我們更好地理解疾病，找到更有效的候選藥物，并最終為特定患者找到預后生物標志物，從而實現精準醫療。”
該公司的下一個項目是與 CURE5 基金會合作，針對 CDKL5 缺乏癥（另一種罕見的遺傳性神經發育障礙）開展迄今為止最全面的藥物重篩計劃。
Fremeau 表示：“罕見病研究正從一個高風險的小眾領域轉變為一個充滿活力的前沿領域。BrainStorm 的 AI 驅動的類器官技術與 NVIDIA 的加速計算資源以及 NVIDIA BioNeMo 平臺相結合，極大地加快了創新的速度，同時降低了成本。過去需要十年時間和數十億美元才能完成的研究，現在可以在幾個月內用少得多的資源完成。”
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