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「HCare」 Vol.22，我們分享如何使用“復雜”的組學思維對生命活動進行整體化的研究分析。
沒有人是一座孤島。
約翰·多恩的這句布道詞，描述了現在的人類社會：沒有人是一座孤島，我們絕大多數的活動都是通過和他人互動合作完成的，圣經中關于巴別塔的故事，同樣揭示了合作的偉大力量。
人與人之間合作，細胞和細胞之間也會合作，蛋白、核酸之間也會合作。
沒有生命是一座孤島。
生命活動是一個極其復雜的過程，許多功能并不是通過某一組分獨立完成的，而是許多因子相互配合，形成復雜的通路乃至網絡。同一個因子有時也會兼具多種功能，在不同的條件下發揮不同的作用。研究哪些因子在什么條件下參與了某個功能，因子之間又是怎樣配合，成為了科學家面前巨大的難題。
通常，科學家會從單個核酸或者蛋白等因子出發，研究他們在特定條件下獨立的功能，然后通過相互作用實驗調查能夠和他們產生互動的因子，再繼續研究這些相關的因子……直到再也沒有相關因子被發現。這樣一個個排查的方法極其繁瑣耗時，而且很容易漏掉許多間接參與作用的因子。?
生命活動和我們的社會一樣，充滿了各種各樣的聯系，各個組分相互互動合作，最終完成了生命活動 插畫：青檸
要怎么樣才能更快更全面地研究生物的某一功能，而不被單一因子的視野束縛的問題，被美國遺傳學家Thomas H. Roderick率先提出的組學（Omics）概念很好的回答：
我們不需要拘泥于單一因子的研究，而是將研究對象視為一個整體，用共同特征來研究它們。
用復雜研究復雜，猶如用魔法擊敗魔法。
“基因組學”是組學這一概念誕生的鼻祖。
自16世紀開始，理性的力量帶領人類從神學統治的世界走了出來，科學技術讓人類相信未來是能夠被過往的重復經驗預測的，而不是被上帝計劃好的。幾個世紀以來，科學始終與穩定、有序、可預測等名詞緊密聯系在一起。但是生命科學從誕生開始，就一直踐行著“凡事總有例外”。
單一的定律或推論只能勾勒出未來的大致輪廓，在細節上卻往往存在偏差，一些絕望的人甚至認為生命其實是上帝擲骰子的產物——上帝也不知道自己要做什么。
直到20世紀，科學家慢慢意識到生命并不是一件毫無規律的事情，生命特征受到一些叫做“基因”的遺傳密碼的控制，生命的活動與功能則大多由蛋白來完成。隨著生物化學的發展，“基因”慢慢揭下了她的面紗：通常它存在于由堿基互補配對DNA（脫氧核糖核酸）組成的雙螺旋結構里，并通過“轉錄-翻譯”這一過程產生RNA和蛋白質，最后完成生命活動。但基因里究竟包含了什么樣的密碼，依舊是一個謎。
1977年，Frederick Sanger突破性的使用雙脫氧核苷三磷酸鏈終止法完成了世界上第一次核酸測序，“基因”不再是一個模糊的概念，而變成了一系列可讀的核苷酸序列。利用測序技術，科學家相信可以理解“上帝的謎語”，并在世紀末開展了宏偉的“人類基因組計劃”，包括中國華大基因在內的研究機構參與了對人類體內的所有基因進行測序的工作，試圖破譯基因密碼。
生命活動并不是上帝擲骰子的結果，但是它極其復雜。全基因組測序雖然破譯了基因的編碼，以及這些基因在染色體上的位置，但是這些編碼意味著什么，執行了怎樣的功能，又或者又怎樣的相互作用，依舊是一個謎團。
在組學這一概念產生之前，科學家習慣性的將生命因子獨立出來研究，像把一個人孤立出來進行觀察，就把復雜的問題變成簡單的問題。我們也知道，很少有完全獨立生活的人，絕大多數的人都會和其他人發生各種各樣的關系，基因也是一樣。除了基因序列之外的表觀遺傳等注釋系統，基因之間還存在大量的相互作用，一個看似簡單的生命活動會同時需要許多基因參與。孤立、簡化的研究思路在復雜的基因關系面前顯得無所適從。
既然不能用簡單的思維分析復雜的問題，那我們就用“復雜”的思維分析復雜的問題。
得益于計算機和測序技術的進步，科學家能夠同時分析大量基因數據，這樣就可以按照指定特征打包分析一個一系列的基因。用整體的思維研究基因，就是“基因組學”的概念。基因組學的工作不僅包括了對基因本身的序列和功能的研究，還包括了其之間、蛋白與其間相互作用的研究。
每個個體的同一基因并不一定具有完全一致的序列，即使是同一個細胞的同一基因也可能存在序列上的差別，這些在基因組中的微小變化被稱為單核苷酸多態性(SNP)。這些多態性在給予生物表征豐富性的同時也暗藏了危險，一個核苷酸序列的變化可能并不會影響一個蛋白的功能，也有可能將一個原本正常的蛋白轉變成致癌因子。在單核苷酸多態性以外，基因還存在長度、區域核苷酸序列等許多的多態性。因此，即使對于單一基因的研究，也需要大量的數據完成，任何一個單一團隊都無法完成如此浩大的工程。
計算科學的發展讓同步大量處理數據不再是令人頭疼的事情。現在，科學家只需要尋找合適的樣本，就能通過高通量的測序與分析技術對基因進行分析研究。高通量處理讓樣本在短時間內被完全一致的處理與分析，解決了由于不同實驗產生的人為誤差，在大量輸出數據時保證了結果的一致性。同時，統一的算法模型和可視化處理也使得基因組學分析變得更加簡單直觀，通過圖像就能知道哪些基因之間存在聯系。
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高通量與可視化讓組學研究更加便捷直觀，原本需要逐個分析的數據，一張圖表就能清晰展現各個基因直接的關系 圖自github/Micha Sam Brickman Raredon
基因數據庫的建立加速了基因組學研究的合作，基因研究的數據能夠及時共享并討論，全世界科學家各顯神通，共同描繪基因的神秘藍圖并為疾病研發武器。例如在新冠早期，Moderna等就通過多國團隊對新冠病毒的測序結果設計并生產了mRNA疫苗，有效遏制了疾病的傳播。
基因組學的概念讓科學家能夠用“復雜的視角”面對復雜的問題，高保真地獲得基因的特征細節以及相互關系，這些大量又必要的信息在進行分析注釋之后，在數據庫中像自助餐一樣被科研人員使用，基因組學極大的推動了生物學的發展。
基因組學還讓基因疾病的診斷變得更加快捷。對癌癥患者的腫瘤組織進行組學分析，能夠精準掌握腫瘤所具備的基因特征，并由此選擇最合適的靶向治療藥物；對正常人或腸道菌群進行基因組學分析，能夠得出一些疾病的患病風險，及時防患于未然；對胚胎進行組學分析能夠在胎兒出生前分析患有遺傳疾病的可能，及時作出干預。
在基因組學蓬勃發展后，蛋白質組學緊隨而來。
和基因組學類似，蛋白組學也是同時獲取并分析一個基因組表達的大量蛋白特征數據，研究一個蛋白質組的功能以及蛋白間的相互關系。但是蛋白具有比核酸更加復雜的高級結構，即使具有同樣的氨基酸序列，蛋白的高級結構遭到破壞后也不再能發揮原有的功能。因此，在分析蛋白質的序列組成以外，蛋白質的結構也是組學所關注的重點。
質譜（MS）與2D電泳分析是最經典的蛋白組學分析手段。質譜通過將樣品在離子源中電離并通過加速場進入質量分析器，通過電場和磁場的疊加作用得到質譜圖，分析物質的質量-電荷比；凝膠電泳則將蛋白全部賦上負電荷，在具有阻力的凝膠電場中運動，來分離分析不同大小的蛋白。
蛋白和核酸一樣可以測序，利用化學或蛋白酶將蛋白裂解成簡單的肽鏈結構后，逐步測定每一個小肽段的氨基酸組成，再利用氨基酸序列中的重疊區域排列測序結果，最終得到完整的蛋白質序列。而對于蛋白質的三維結構，利用X射線晶體衍射圖譜或核磁共振的方式為蛋白質“拍照片”，再利用計算機比較分析獲得較為精準的蛋白質立體結構。
這些傳統的生物實驗原理看上去很簡單，但是會耗費大量的時間和金錢，單次的實驗結果也不一定理想。計算生物學的出現徹底引發了蛋白質組學的革命，科學家發現，通過換算分析就可以預測一個基因組中能夠產生蛋白的氨基酸序列，通過將這些序列與已知蛋白的結構進行比對，就能夠得到較為精準的蛋白質結構。DeepMind團隊基于人工智能系統研發的蛋白質結構預測系統AlphaFold則以極高的蛋白質3D結構預測結果徹底顛覆了生物研究，蛋白質組學研究不再是一件困難的事情。
在基因組學、蛋白質組學外，代謝組學、轉錄組學、功能基因組學等一系列“組學”如雨后春筍般產生，在探索生命奧秘的同時，也利用精準的分析技術為醫療服務。
貝普奧和西湖歐米將AI賦能于蛋白組學研究，憑借過硬的蛋白質組學分析能力，助力精準醫療、藥物研發與基礎研究，與百余家高校、研究所、醫院、藥物研發機構建立合作。凱萊譜則專注于代謝組學，搭建的CalOmics代謝組學技術平臺能夠對低分子量代謝產物進行精確統一分析，統計分析并進行代謝通路解讀，評估個體或組織細胞的生長狀態，為臨床治療提供重要的參考。
組學研究在需要可靠的計算和分析能力外，同樣需要可靠的實驗設備獲得最新最可靠的實驗數據。華大智造領銜的基因組學正在服務醫療、農業、健康等行業，為基因組學的研究與應用提供可靠的儀器設備與試劑耗材，自主研發并生產的臨床級高通量基因測序儀正在引發腫瘤等臨床診斷的革命。齊碳科技專注于納米孔基因測序儀器與配套試劑，在納米孔測序高讀長的技術優勢上優化測序精度，并降低測序成本，為基因組學提供可靠的數據。
生命活動雖然很復雜，我們依然可以使用“復雜”的組學研究思維對生命活動進行整體化的研究分析，憑借平臺化和智能化的分析平臺，以及高效可靠的分析儀器，當復雜的生命活動遇上復雜的組學，長期來看則會變得簡單。
